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Proposition d’optimisation de la synthèse du AZD 3264 (sur le papier version française) – (-84% sur coût MP ; +2 étapes en one-pot)

Rapport complet sur la proposition d’optimisation (français)

Complete report on the optimization proposal (english)

Synthèse originale

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Exploiting the Differential Reactivities of Halogen Atoms: Development of a Scalable Route to IKK2 Inhibitor AZD3264, Pharmaceutical Development, AstraZeneca India Pvt. Ltd, Hebbal, OffBellary Road, Bangalore 560024, India, Org. Process Res. Dev.2014, 18, 646−651
Détails da la publication ici: http://newdrugapprovals.org/2015/05/15/azd-3264-an-ikk2-inhibitor-from-astra-zeneca/

La synthèse est déjà optimisée (route 3), mais il reste encore quelques problèmes:

  • L’utilisation de dérivés boroniques qui sont aujourd’hui classés comme mutagènes, s’ils peuvent être évités, ce serait mieux,
  • Le dérivé isoxazole est dispendieux (1260$/kg – prix Molbase),
  • Conditions cryogéniques pour préparer le dérivé boronique (3) qui est par ailleurs instable et préparé avec du n-hexyl lithium,
  • Le procédé décrit dans le brevet pour le composé (6) (un produit maison) utilise un réactif toxique pour préparer le 2-[(aminocarbonyle)amino]: chlorosulfonylisocyanate.
  • Couplage C-C métallique au Palladium que personnellement je n’aime pas trop utiliser à grande échelle

Optimisation proposée:

Pour:

  • 84% de réduction potentiel sur le coût matières premières
  • Élimination des conditions cryogéniques en passant par un sel de diazonium
  • Élimination de l’utilisation du n-hexyl lithium
  • Élimination d’un couplage C-C au Palladium
  • Remplacement du couplage au Palladium restant par un couplage au Fer III

Contre:

  • 2 étapes de plus mais qui peuvent être faites en one-pot

Contraintes:

  • Rendement minimum pour la synthèse totale: 57%
  • Charges (fixes et variables) additionnelles maximales pour les 2 étapes supplémentaires: 1336$/kg (308.4$/mol)

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Les deux étapes supplémentaires concernent l’isoxazole. Au lieu d’acheter le dérivé boronique de l’isoxazole qui est dispendieux, potentiellement mutagène et d’utiliser un couplage C-C au Palladium, j’ai choisi de le préparer via une substitution nucléophile aromatique avec son précurseur (évite le couplage C-C au Pd), sur un noyau aromatique substitué par un groupe Nitro favorisant la ArSNH. Le groupe Nitro sert par ailleurs de précurseur d’une fonction amine servant à la diazotation, conduisant ainsi soit à un dérivé halogéné, soit au dérivé boronique (3) (permettant de revenir sur la route originale), évitant par la même occasion le stade cryogénique et l’utilisation de l’hexyl lithium.

La cyclisation de l’isoxazole se faisant avec l’hydroxylamine (peu cher), ces 2 stades supplémentaires peuvent se faire en on-pot.

Enfin, la seconde ArSNX peut se faire également en one-pot à condition de neutraliser d’abords le carbonate et bicarbonate et assécher le milieu. Si ces 3 réactions peuvent être enchaînées, les charges fixes sont diminuées notablement en éliminant 2 isolements. Ce dernier point additionné à un bas coût de la matière première (dérivé chloro-nitro), l’ensemble peut s’aligner sur les contraintes financières induites par le rendement global minimum et le coût additionnel maximum.

La partie délicate est la formation du sel de diazonium sans déprotéger l’amine aliphatique. L’utilisation de l’acide acétique en lieu et place de l’acide chlorhydrique pourrait corriger le problème. Si toutefois le Boc est trop fragile dans ces conditions, il faut utiliser un autre groupe protecteur facile à enlever qui soit résistant à des conditions acide à 0°C ou à température pièce. Le groupe formyle remplie ces conditions.

D’autre part, si la diazotation est difficile avec l’acide acétique, ET que le groupe protecteur de l’amine est un formyle, l’acide chlohydrique peut être utilisé à 0°C sans risques. Toutefois à température pièce, à mon avis, il ne faut pas que la cinétique pour installer l’halogène ou le Bore soit trop lente.

Le second couplage au Pd pourrait être remplacé par un couplage au Fer III en utilisant un organomagnésien désactivé, soit sur (11) soit sur (13) dépendamment de l’efficacité. Il est a noter que de la polymérisation est observée lors de l’utilisation du Fer III avec le thiophène, cependant, celui-ci étant substitué en 2, il ne pourrait y avoir que de l’homocouplage, ce dernier pouvant être évité en utilisant un agent de complexation de l’organomagnésien et du Fe(acac)3 (développement d’une méthode de couplage au Fer III avec un organomagnésien désactivée dans un autre rapport dans Réactions & Méthodes).

Le stade final d’hydrolyse de la fonction nitrile peut également servir de déprotection de la fonction amine et de la partie urée.

Rapport complet sur la proposition d’optimisation (français)

Complete report on the optimization proposal (english)

 

Costing

Ceci est seulement une comparaison des matières premières de départ principales (solvant exclus) entre les deur voies de synthèses (prix Molbase).

Synthèse originale (5 étapes): 1766 $/kg (368.4$/mol)

  • Trihalo benzene: 195 $/kg (58.67$/mol)
  • Isoxazole: 1260 $/kg (281.08$/mol)
  • n-hexyl lithium: 311 $/kg (28.65$/mol)

Voie alternative (7 étapes en excluant la préparation de 13): 430 $/kg (60$/mol)

  • 1-Chloro-2-nitrobenzene: 27$/kg (4.25$/mol)
  • 1-Chloropentane-2,4-dione: 358 $/kg (48.17$/mol)
  • Hydroxylamine: 25$/kg (4.1$/mol)
  • Sodium Dithionite: 10$/kg (1.74$/mol)
  • Sodium nitrite: < 10$/kg (< 1.74$/mol)

Avertissement

Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.

© David Le Borgne, 2015, spécialiste en développement et optimisation de procédés de synthèses.
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Proposition d’optimisation de la synthèse du Rucaparib (sur le papier version française) – (-92% sur coût MP ; -3 étapes)

Rapport complet de la proposition d’optimisation (français)

Complete report on the optimization proposal (english)

Synthèse originale

Initial route

Multkilogram Scale-Up of a Reductive Alkylation Route to a Novel PARP Inhibitor
Chemical Research and Development, Pfizer Global Research and Development, Sandwich Laboratories, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom, Organic Process Research and Development 2012, Vol 16, 1897−1904
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Fop200238p
Détails de la publication ici: http://newdrugapprovals.org/2015/06/09/ag-014699-rucaparib/

Difficultés de la synthèse :

  • Rendement global faible de 2.9% même avec des conditions optimisées (17% jusqu’à 3).
  • Indolisation Leimgruber-Batcho capricieuse présentant certains risques HSE avec un exotherme.
  • Installation de la chaîne latérale problématique en raison de la faible réactivité en C-3 dû à l’effet attracteur de l’ester et du fluor, augmentant ainsi la participation des électrons π de la partie indole dans la délocalisation électronique. Ce point nécessite l’utilisation d’une matière première coûteuse et la réaction donne un faible rendement (43 %).
  • Couplage C-C métallique capricieux et peu robuste nécessitant une préparation spéciale des composés, il faut y ajouter le traitement pour enlever le Palladium.
  • Acide boronique peu disponible commercialement et présentant un risque mutagène

Optimisation proposée:

  • Réduction de 92% (699.57$/mol) du coût des matières premières principales (réactions considérées comme quantitatives pour faciliter la comparaison)
  • Réduction de 12 à 9 étapes avec 5 isolements prévus
  • Changement de la stratégie d’indolisation pour celle de Fisher
  • Suppression du couplage C-C au Pd et remplacé par une acylation avec un organomagnésien désactivé
  • Suppression de l’usage de l’acide boronique
  • Suppression de l’installation de la chaîne latérale sur un indole désactivé

Optimized route

Cette synthèse s’articule autour de l’indolisation de Fisher qui est certainement la partie la plus difficile de cette voie, surtout dans un contexte d’optimisation des coûts nécessitant une mise au point assez précise du procédé, en fonction du groupe protecteur de l’aldéhyde, qui doit pouvoir supporter les conditions de la première étape d’indolisation. Il y a plusieurs alternatives décrites dans le rapport pour cette partie. C’est par ailleurs le point de convergence de la voie, qui remplace le couplage C-C au palladium avec un acide boronique.

La seconde difficulté réside dans la chaîne latérale qui peut réagir avec l’azote de l’indole dans les conditions  basiques de l’hydrolyse du nitrile pour former un cycle à 6 ou durant l’indolisation. Des alternatives sont également proposées dans le rapport.

L’acylation par la méthode à l’organomagnésien désactivé est décrite dans la littérature et me paraît de choix afin d’éviter de brancher la chaîne sur l’indole formé. Si l’acylation avec l’organomagnésien seul ne fonctionne pas, il y a des alternatives proposées dans le rapport.

Enfin, la substitution nucléophile aromatique sur le difluoro benzonitrile est décrite dans la littérature avec de l’ammoniaque gaz dissous dans le DMSO à 90°C pendant 48h, et probablement sous pression en raison de la nature du réactif. Il est fort probable que l’hydrazine réagisse tout autant dans les mêmes conditions à pression ordinaire.

Cette réduction aussi importante (92%) du coût en matière première est dû au remplacement du Phtalimidoacetaldehyde diethyl acetal à 2369$/kg. Par ailleurs les matières premières choisies ne dépassent pas 150$/kg.

Rapport complet de la proposition d’optimisation (français)

Complete report on the optimization proposal (english)

Costing

(Rendements considérés comme quantitatifs pour faciliter la comparaison)

C’est uniquement une comparaison de matières premières principales, puisque le procédé peut être sujet à modifications.

Synthèse originale (12 étapes): 3269$/kg (760.99$/mol)
  • 5-Fluoro-2-methylbenzoic acid (molbase): 550$/kg (84.78$/mol)
  • Phthalimidoacetaldehyde diethyl acetal (molbase): 2369$/kg (623.73$/mol)
  • 4-Formylphenylboronic acid (molbase) : 350 $/kg (52.48$/mol)
Synthèse modifiée (9 étapes): 392$/kg (61.42$/mol)
  • 4-Bromobenzaldehyde (molbase): 101$/kg (18.69$/mol)
  • 5-Chlorovaleryl chloride (molbase): 141 $/kg (21.86$/mol)
  • 3,5-Difluorobenzonitrile (molbase): 150 $/kg (20.87$/mol)

Avertissement

Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.

© David Le Borgne, 2015, spécialiste en développement et optimisation de procédés de synthèses.

Alkylation du méthyle du 3-methyl indazole

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Référence:

3-Methyl-2,1-benzisoxazolium, benzisothiazolium, and indazolium salts as new active-methyl compounds; Neil F. Haley, J. Org. Chem., 1978, 43 (6), pp 1233–1237.

Explications détaillées/Explanations and details

Français / English

Utilisation/Use:

Gamendazole alternate route proposal (english)

Proposition d’optimisation de la voie de synthèse du Gamendazole (français)

Proposition d’optimisation de la synthèse du Gamendazole (sur le papier version française) (-28% en coût MP ; -3 étapes)

Rapport complet sur la proposition d’optimisation (français)

Complete report on the optimization proposal (english)

 

Synthèse originale publiée dans le brevet (source: Brevet EP1786424A2 exemple 2)

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Total Syntheses of AF-2785 and Gamendazole—Experimental Male Oral Contraceptives,
Arava Veerareddy, Gogireddy Surendrareddy & P. K. Dubey,
Synthetic Communications
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00397911.2012.696306
Volume 43, Issue 16, August 2013, pages 2236-2241
Details of the publication is here: http://newdrugapprovals.org/2015/08/19/gamendazole-a-novel-drug-candidate-for-male-contraception/

La synthèse présente quelques problèmes:

  • Diversité des solvants
  • Une hydrogénation impliquant un réacteur spécifique
  • Oxydation au dioxyde de manganèse et un Wittig, compliquant les isolements
  • L’utilisation d’un hydrure

 

Optimisation

Basée sur l’échelle du kg:

  • 700$/kg (279$/mol) moins cher sur les matières premières (les rendements sont considérés quantitatifs pour faciliter la comparaison)
  • Réduction de 9 à 6 étapes
  • Réduction de la diversité des réactifs et solvants
  • Élimination de l’hydrogénation, de l’hydrure, du dioxyde de manganèse et du Wittig

 

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La stratégie est basée sur l’indolisation de Fisher, qui est certainement la partie la plus difficile de la synthèse, mais qui se trouve être la 1ère étape. Au niveau du procédé, il faudrait limiter au maximum la formation de l’hydrazone afin de privilégier (du moins en partie) la substitution nucléophile sur le cycle aromatique en première étape de la réaction, qui peut se faire par ajout d’eau et en ajustant le pH vers 5. Il y aurait certainement un DoE à faire pour ajuster les quantités d’eau, d’hydrazine, et avoir le pH optimal afin d’obtenir le meilleur rendement (limitation d’un Wolff-Kishner).

Dans le rapport complet, des références sont fournies pour l’hydrolyse de l’hydrazone et l’indolisation dans le DME, ainsi que pour une substitution nucléophile sur le cycle par l’hydrazine en milieu polaire.

La seconde étape a un rendement maximal de 85% en raison de la mobilité du doublet nucléophile de l’indazole déprotoné.

L’alkylation en C-3 (développée dans un de mes rapports de méthode), tire partie d’un comportement similaire à la base de Fisher. Le substrat est une imine préalablement activée par un anhydride. Je pense que cette activation est possible par rapport à la similitude de la réaction entre un alpha-iminoester activé par un acide de Lewis et un alcène (plus de détails dans la référence citée dans le rapport complet).

La dernière étape est une déprotection complète de l’acide et de l’azote de l’indazole pour obtenir la molécule cible.

Le coût assez élevé du réactif de départ est compensé par la réduction du nombre d’étapes et des réactifs qui sont par ailleurs peu coûteux. Le solvant est donné à titre indicatif et basé sur la 1ère étape, mais idéalement devrait être le même tout au long de la synthèse.

 

Costing

(seulement sur les matières premières)

Réactions considérées comme quantitatives, volume de solvant utilisé en standard à chaque réactions 5 vol par rapport à l’UO et avec one-pot.

Synthèse originale 2404$/kg (998.47$/mol)

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Synthèse modifiée 1745$/kg (719.37 $/mol)

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Avertissement

Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.

 

© David Le Borgne, 2015, spécialiste en développement et optimisation de procédés de synthèses.